Значимость острого воспаления в инициировании атеросклероза у детей
Раздел: Медицина и здоровье
Министерство Здравоохранения Республики Узбекистан
Ташкентский Педиатрический Медицинский Институт
Кафедра биологической химии
ДОКЛАД
«
Значимость острого воспаления в инициировании атеросклероза у детей
»
Сидикова Н.Т., 218 Б группа, педиатрический факультет
Научный руководитель: к. м. н. доц. Хайбуллина З. Р.
Ташкент – 2009г.
План
Характеристика ЛПНП.
Воспаления – существенная роль в развитии атеросклероза.
Белки Острой Фазы
способны модифицировать ЛПНП.
Действие вирусов, токсинов
.
Вывод.
Взаимоотношение воспаления и атеросклероза является темой научной дискуссии более 150 лет.
В.Н.Титов
(2000)
выдвигает
гипотезу
о ключевой
роли
в
патогенезе
атеросклероза
дефицита
в клетках
полиненасыщенных
жирных
кислот
.
По
мнению
Титова
,
атеросклероз – специфический
синдром
воспаления
,
пусковым
моментом
патогенеза
которого
является
блокада
рецепторного
поглощения
клетками
ЛПНП
и
внутриклеточный
дефицит
эссенциальных
полиненасыщенных
жирных
кислот
(поли
ЖК)
.
Биохимическую основу патогенеза атеросклероза составляет блокада Апо-В100 рецепторного эндоцитоза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)
.
У человека ЛПНП являются основной транспортной формой эссенциальных поли-ЖК в форме эфиров холестерина ( поли – ЭХ), точнее, этерифицированных холестеринов (Хс) эссенциальных поли-ЖК.
ЛНП
апоВ-рецептор
Различие физико-химических свойств и функциональных особенностей ЛПНП является основой разделения ЛПНП в норме на два субкласса:
ЛПНП-1-большие по размерам, малой плотности липидтранспортные молекулы с еще высоким содержанием ТГ, наличием н-ЭХ, отсутствием поли-ЭХ и пока неактивным положением апоВ-100-лиганда; с ЛПНП-1 ассоциирован апоС-
III
.
ЛПНП-2 – средние по размерам, более плотные ЛП, с более низким, чем в ЛПНП-1, содержанием ТГ и существенно более высоким уровнем поли-ЭХ, оптимальной конформацией апоВ-100 и активным положением лиганда, который взаимодействует с апоВ-100-рецепторами.
ЛПНП могут
быть блокирован
ы
белками острой фазы воспаления – амилоидом А, С – реактивным
белком,
α 1 – ингибитором протеиназ, гаптоглобином, фиброногеном, апо(А). В острой фазе воспаления именно сывороточный амилоид А снижает переход поли ЭХ из ЛПВП в ЛППП и ЛПНП. Кроме того, три из перечисленных белка острой фазы воспаления – СРБ
,
сывороточный амилоид А
(САА) и апо(А) обладают высокой тропностью
к липидам и циркулируют в крови в ассоции
с разными классами ЛП. Белки острой фазы воспаления СРБ, САА апо(а) при атеросклерозе блокируют физиологические лиганды в ЛПОНП и ЛПНП, становятся их патофизиологическими лигандами и переадресовывают поток насыщенных и поли – жк от высоко дифференцированных клеток
,
для которых они предназначаются, к клеткам в очаге воспаления.
Результатом является
дефицит поли – жк в высоко дифференцированных клетках
.
1
2
3
1-ЛПНП транспортная форма ЭХ поли-ЖК
2- БОФ- блокатор апоВ-100 рецепторного комплекса
3- клетка,которой эссенциальные поли-ЖК жизненно необходимы.
В условиях
блокады
апо-В -100 эндоцитоза
ЛПНП
,
циркулурищие
в
крови
,
становятся
антигенами.
Длительная
циркуляция
ЛПНП
и
ЛППП
,
как
всех
иных
белковых
макромолекул
(
креатинкиназа
ЛДГ
,
АЛТ,
АСТ ) вызывает
активацию
нейтрофилов
,
которые
денатурируют
(
модифицируют)
макромолекулы
ЛПНП
и
ЛППП
путем
прикрепления
к
апо-В
100
сиаловых
кислот
,
усиления
перекисного окисления апоВ-100 и
поли жк в
сложных
липидах
.
В
результате
денатурации
в
ЛП
формирируются
патологические
эпитопы, которые позволяют другим
иммунокомпетентным
клеткам
распознавать
“ чужеродные
.
”
макромолекулы
ЛПНП
и ЛППП
и
удалять
их
из
кровотока
.
Клетки
РЭС
,
моноциты
и
макрофаги
интимы
сосудов
удаляют
ЛПНП
и
ЛППП
из
крови
путем
неспецифического
фагоцитоза
.
На клеточной
мембране
макрофагов
модифицированные
ЛПНП и ЛППП
взаимодействуют
со
скважендер
- рецепторами
( рецепторами - мусорщиками)
.
При
этом
атеросклеротическое
поражение
сосуда
формируют
макрофаги. Чем
выше
иммунный
статус
организма
, тем
активнее
макрофаги
поглощают
денатурированные
ЛП,
накапливают
их
в
стенке
сосудов,
тем
активнее
развивается
атеросклероз
.
Моноциты
захватывают
денатурированные
ЛП
,
проникают
в
стенку
сосуда
и
дают
начало липидным
пятнам,
а
позже
-
атеросклеротическ
им
бляшкам.
Поглощение
макрофагами
ЛПНП,
ЛППП
и
формирование
пенистых
клеток происходит
там, где
локализованы
клетки
рыхлой
соединительной
ткани
.
Внутренняя
пограничная
пластина
интимы
является
преградой
для
диффузии
ЛП
и
миграции
макрофагальных
клеток.
В
силу
этого
формирование
пенистых
клеток
и
последующие
деструктивные
изменения
захватывают
медию
и
более
глубокие
слои
стенки
сосуда
.
Фагоцитированные макрофагами
модифицированные
ЛПНП и
ЛППП
воспринимаются
ими
как
чужые
молекулы
белка
и
попадают
в
лизосомы
.
В
лизосомах
кислые
протеазы
осуществляют
протеолиз
апо-
В 100,
но
гидролизовать
поли
-ЭХ
на
свободную
ЖК
и
свободный
ХС
ни
моноциты
ни
макрофаги
не
могут
.
Э
терифицированные
ХС
поли
- ЖК
накапливаются
в
лизосомах
в
форме
кристаллов
поли
-
ЭХ
и
превращаются
во
внутриклеточные
инородные
тела
,
которые
вначале
провоцируют
гипертрофию
лизосом,
а
позже
кристаллы
поли
-ЭХ
занимают
весь
цитозоль
,
формируя
пенистые
клетки
(лаброциты)
.
Дале
е
кристаллы
поли-
ЭХ
механически
разрушают
лизосомы
,
вызвая
аутолиз
и
гибель
пенистых
клеток
по
типу
некроза
.
Деструкция
клеточных
мембран
и
выход
содержимого
клеток
в
межклеточное
пространство
вызывают
реактивные
изменения
окружающих
клеток
,
гиперпродукцию
ими
межклеточного
матрикса
(
коллагена
и
эластина
)
и
запускают
неспецифич
ный
синдром
воспаления
.
Ситуация
усугубляется
тем
,
что
в
условиях
внутриклеточного
дефицита
поли –ЖК
фибробласты
и
гладкомышечные
клетки
синтезируют
W
-9-лейкотриены
,
которые
активируют
синдром
воспаления
и
синтез
белковых
молекул,
активирующих
миграцию
нейтрофилов
.
При
этом
вокруг
каждой
некротизированной
клетки
формируется
очаг
активированного
асептического
воспаления
.
Лизис
прилежащих
клеток
,
синтез
ими
интерлейкинов
приводят
к
усилению
синтеза
гепатоцитами
позитивных
белков
острой
фазы :
С-
реактивного
белка,
фибриногена,
протромбина,
апо(а)
.
С
позиций
физиологии
фагоцитоз
клетками
денатурированных
ЛП
и
элиминация
их
из
кровотока
считается
нормальным
процессом
компенсации.
Однако
невозможность
для
макрофагов
гидролизовать
поли-
ЭХ
приводит
к
тому
,
что
процесс
компенсации
заканчиваются
гибелью
клеток
.
Также, многочисленные микробные токсины способны ингибировать активность ферментов транспорта в крови ЖК. Ингибирование гидролиза Тг в ЛПОНП изменяет поглощение клетками ЛПОНП и ЖК, а ингибирование липолиза в ЛППП и ЛПНП-а нарушает поглощение клетками ЛПНП-б и эссенциальных поли-ЖК. Кроме того, липополисахариды микроорганизмов ассоциируются в крови с ЛПНП и нарушая конформацию апоВ-100, блокируют рецепторное поглощение клетками поли-ЖК. Гепатотоксичное действие микроорганизмов способно ингибировать в гепатоцитах синтез ЛХАТ и блокировать транспорт в клетки поли-ЖК на этапе формирования поли-ЭХ. Действие микробных цитотоксинов способно ингибировать способность гепатоцитами апоА-1 и формирование тех ЛПВП, которые осуществляют отток от клеток свободного Хс. Кроме того, наличие у больного иного хронического заболевания может способствовать развитию атеросклероза, особенно когда заболевание поражает рыхлую соединительную ткань (ревматизм и системная красная волчанка), тем более когда патологический процесс локализован в стенке артерий (болезнь Такаясу).
Внедрение в клетки вирусов существенно действует на процессы клеточной адаптации, изменяет функцию генов, которые кодируют синтез ферментов метаболизма липидов в клетке. Это в большей степени относится к вирусу герпеса и цитомегаловирусам, которые находят в стенке сосуда, особенно в очагах атеросклеротического поражения. В острой фазе восплаения цитомегаловирусы ингибируют активность нейтральной гидролазы моноеновых ЭХ и инициируют накопление их в клетках.
Вирусы способны блокировать в клетках синтез нейтральной гидролазы моно-ЭХ, вызывая накопление в микросомах холестерололеата с формированием пенистых к
л
еток, липидных пятен и полос. Ингибирование гидролиза моно-ЭХ приводит к накоплению их в цитозоле ретикулоэндотелиальных клеток. Возможно, поэтому вирусная инфекция является одним из факторов, который провоцирует формирование
рестенозов в коронарных артериях после баллонной дилатации. Аденовирусы индицируют синтез гепатоцитами БОФ, в частности САА, с последующим нарушением как рецепторного поглощения клетками ЛПНП, так и функции апоА-1 ЛПВП. В условиях высокожировой диеты аденовирусы индуцируют гены воспаления и активируют формирование липидной инфильтрации стенки сосудов. При этом формирование липидных пятен и полос из моноеновых эфиров Хс является типичным проявлением острой фазы воспаления.
Вывод
Инфекционные агенты запускают синдром воспаления, БОФ блокируют рецепторный эндоцитоз ЛПНП, что способствует дефициту в клетках ПНЖК, избытку в крови ЛПНП, что трансформирует синдром воспаления в синдром атеросклероза.
БОФ – СРБ, САА, апо(а) – при атеросклерозе как синдроме воспаления блокируют физиологические лиганды в ЛПОНП и ЛПНП, становятся их патофизиологичными лигандами и переадрисуют поток насыщенных и эссенциальных поли-ЖК от высокодифференцированных клеток к клеткам в очаге воспаления.
Оценка: 0. | Оценило 0 человека.