Реферат на 5 - банк рефератов

Министерство Здравоохранения Республики Узбекистан

Ташкентский Педиатрический Медицинский Институт

Кафедра биологической химии








ДОКЛАД

«
Значимость острого воспаления в инициировании атеросклероза у детей
»




Сидикова Н.Т., 218 Б группа, педиатрический факультет

Научный руководитель: к. м. н. доц. Хайбуллина З. Р.











Ташкент – 2009г.

План


Характеристика ЛПНП.

Воспаления – существенная роль в развитии атеросклероза.

Белки Острой Фазы
способны модифицировать ЛПНП.

Действие вирусов, токсинов
.

Вывод.


Взаимоотношение воспаления и атеросклероза является темой научной дискуссии более 150 лет.
В.Н.Титов

(2000)

выдвигает

гипотезу

о ключевой

роли

в

патогенезе

атеросклероза

дефицита

в клетках

полиненасыщенных

жирных

кислот
.

По

мнению

Титова
,
атеросклероз – специфический

синдром

воспаления
,
пусковым

моментом

патогенеза

которого

является

блокада

рецепторного

поглощения

клетками

ЛПНП

и

внутриклеточный

дефицит

эссенциальных

полиненасыщенных

жирных

кислот

(поли

ЖК)
.

Биохимическую основу патогенеза атеросклероза составляет блокада Апо-В100 рецепторного эндоцитоза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)
.
У человека ЛПНП являются основной транспортной формой эссенциальных поли-ЖК в форме эфиров холестерина ( поли – ЭХ), точнее, этерифицированных холестеринов (Хс) эссенциальных поли-ЖК.
ЛНП

апоВ-рецептор




Различие физико-химических свойств и функциональных особенностей ЛПНП является основой разделения ЛПНП в норме на два субкласса:

ЛПНП-1-большие по размерам, малой плотности липидтранспортные молекулы с еще высоким содержанием ТГ, наличием н-ЭХ, отсутствием поли-ЭХ и пока неактивным положением апоВ-100-лиганда; с ЛПНП-1 ассоциирован апоС-
III
.

ЛПНП-2 – средние по размерам, более плотные ЛП, с более низким, чем в ЛПНП-1, содержанием ТГ и существенно более высоким уровнем поли-ЭХ, оптимальной конформацией апоВ-100 и активным положением лиганда, который взаимодействует с апоВ-100-рецепторами.

ЛПНП могут
быть блокирован
ы
белками острой фазы воспаления – амилоидом А, С – реактивным

белком,

α 1 – ингибитором протеиназ, гаптоглобином, фиброногеном, апо(А). В острой фазе воспаления именно сывороточный амилоид А снижает переход поли ЭХ из ЛПВП в ЛППП и ЛПНП. Кроме того, три из перечисленных белка острой фазы воспаления – СРБ
,
сывороточный амилоид А

(САА) и апо(А) обладают высокой тропностью

к липидам и циркулируют в крови в ассоции

с разными классами ЛП. Белки острой фазы воспаления СРБ, САА апо(а) при атеросклерозе блокируют физиологические лиганды в ЛПОНП и ЛПНП, становятся их патофизиологическими лигандами и переадресовывают поток насыщенных и поли – жк от высоко дифференцированных клеток
,
для которых они предназначаются, к клеткам в очаге воспаления.

Результатом является

дефицит поли – жк в высоко дифференцированных клетках
.





1


2


3


1-ЛПНП транспортная форма ЭХ поли-ЖК

2- БОФ- блокатор апоВ-100 рецепторного комплекса

3- клетка,которой эссенциальные поли-ЖК жизненно необходимы.

В условиях

блокады

апо-В -100 эндоцитоза

ЛПНП
,

циркулурищие

в

крови
,

становятся

антигенами.

Длительная

циркуляция

ЛПНП

и

ЛППП
,

как

всех

иных

белковых

макромолекул

(

креатинкиназа

ЛДГ
,
АЛТ,

АСТ ) вызывает

активацию

нейтрофилов
,

которые

денатурируют

(

модифицируют)

макромолекулы

ЛПНП

и

ЛППП

путем

прикрепления

к

апо-В

100

сиаловых

кислот
,
усиления

перекисного окисления апоВ-100 и

поли жк в

сложных

липидах
.

В

результате

денатурации

в

ЛП

формирируются

патологические

эпитопы, которые позволяют другим

иммунокомпетентным

клеткам

распознавать

“ чужеродные
.
”

макромолекулы

ЛПНП

и ЛППП

и

удалять

их

из

кровотока
.


Клетки

РЭС
,

моноциты

и

макрофаги

интимы

сосудов

удаляют

ЛПНП

и

ЛППП

из

крови

путем

неспецифического

фагоцитоза
.
На клеточной

мембране

макрофагов

модифицированные

ЛПНП и ЛППП

взаимодействуют

со

скважендер

- рецепторами

( рецепторами - мусорщиками)
.
При

этом

атеросклеротическое

поражение

сосуда

формируют

макрофаги. Чем

выше

иммунный

статус

организма
, тем

активнее

макрофаги

поглощают

денатурированные

ЛП,

накапливают

их

в

стенке

сосудов,

тем

активнее

развивается

атеросклероз
.


Моноциты

захватывают

денатурированные

ЛП
,

проникают

в

стенку

сосуда

и

дают

начало липидным

пятнам,

а

позже

-

атеросклеротическ
им

бляшкам.

Поглощение

макрофагами

ЛПНП,

ЛППП

и

формирование

пенистых

клеток происходит

там, где

локализованы

клетки

рыхлой

соединительной

ткани
.

Внутренняя

пограничная

пластина

интимы

является

преградой

для

диффузии

ЛП

и

миграции

макрофагальных

клеток.

В

силу

этого

формирование

пенистых

клеток

и

последующие

деструктивные

изменения

захватывают

медию

и

более

глубокие

слои

стенки

сосуда
.

Фагоцитированные макрофагами

модифицированные

ЛПНП и

ЛППП

воспринимаются

ими

как

чужые

молекулы

белка

и

попадают

в

лизосомы
.

В

лизосомах

кислые

протеазы

осуществляют

протеолиз

апо-

В 100,

но

гидролизовать

поли

-ЭХ

на

свободную

ЖК

и

свободный

ХС

ни

моноциты

ни

макрофаги

не

могут
.


Э
терифицированные

ХС

поли

- ЖК

накапливаются

в

лизосомах

в

форме

кристаллов

поли

-

ЭХ

и

превращаются

во

внутриклеточные

инородные

тела
,

которые

вначале

провоцируют

гипертрофию

лизосом,

а

позже

кристаллы

поли

-ЭХ

занимают

весь

цитозоль
,

формируя

пенистые

клетки

(лаброциты)
.

Дале
е

кристаллы

поли-

ЭХ

механически

разрушают

лизосомы
,

вызвая

аутолиз

и

гибель

пенистых

клеток

по

типу

некроза
.


Деструкция

клеточных

мембран

и

выход

содержимого

клеток

в

межклеточное

пространство

вызывают

реактивные

изменения

окружающих

клеток
,

гиперпродукцию

ими

межклеточного

матрикса

(

коллагена

и

эластина

)

и

запускают

неспецифич
ный

синдром

воспаления
.

Ситуация

усугубляется

тем
,
что

в

условиях

внутриклеточного

дефицита

поли –ЖК

фибробласты

и

гладкомышечные

клетки

синтезируют

W
-9-лейкотриены
,

которые

активируют

синдром

воспаления

и

синтез

белковых

молекул,

активирующих

миграцию

нейтрофилов
.

При

этом

вокруг

каждой

некротизированной

клетки

формируется

очаг

активированного

асептического

воспаления
.

Лизис

прилежащих

клеток
,

синтез

ими

интерлейкинов

приводят

к

усилению

синтеза

гепатоцитами

позитивных

белков

острой

фазы :

С-

реактивного

белка,

фибриногена,

протромбина,

апо(а)
.

С

позиций

физиологии

фагоцитоз

клетками

денатурированных

ЛП

и

элиминация

их

из

кровотока

считается

нормальным

процессом

компенсации.

Однако

невозможность

для

макрофагов

гидролизовать

поли-

ЭХ

приводит

к

тому
,

что

процесс

компенсации

заканчиваются

гибелью

клеток
.


Также, многочисленные микробные токсины способны ингибировать активность ферментов транспорта в крови ЖК. Ингибирование гидролиза Тг в ЛПОНП изменяет поглощение клетками ЛПОНП и ЖК, а ингибирование липолиза в ЛППП и ЛПНП-а нарушает поглощение клетками ЛПНП-б и эссенциальных поли-ЖК. Кроме того, липополисахариды микроорганизмов ассоциируются в крови с ЛПНП и нарушая конформацию апоВ-100, блокируют рецепторное поглощение клетками поли-ЖК. Гепатотоксичное действие микроорганизмов способно ингибировать в гепатоцитах синтез ЛХАТ и блокировать транспорт в клетки поли-ЖК на этапе формирования поли-ЭХ. Действие микробных цитотоксинов способно ингибировать способность гепатоцитами апоА-1 и формирование тех ЛПВП, которые осуществляют отток от клеток свободного Хс. Кроме того, наличие у больного иного хронического заболевания может способствовать развитию атеросклероза, особенно когда заболевание поражает рыхлую соединительную ткань (ревматизм и системная красная волчанка), тем более когда патологический процесс локализован в стенке артерий (болезнь Такаясу).

Внедрение в клетки вирусов существенно действует на процессы клеточной адаптации, изменяет функцию генов, которые кодируют синтез ферментов метаболизма липидов в клетке. Это в большей степени относится к вирусу герпеса и цитомегаловирусам, которые находят в стенке сосуда, особенно в очагах атеросклеротического поражения. В острой фазе восплаения цитомегаловирусы ингибируют активность нейтральной гидролазы моноеновых ЭХ и инициируют накопление их в клетках.

Вирусы способны блокировать в клетках синтез нейтральной гидролазы моно-ЭХ, вызывая накопление в микросомах холестерололеата с формированием пенистых к
л
еток, липидных пятен и полос. Ингибирование гидролиза моно-ЭХ приводит к накоплению их в цитозоле ретикулоэндотелиальных клеток. Возможно, поэтому вирусная инфекция является одним из факторов, который провоцирует формирование

рестенозов в коронарных артериях после баллонной дилатации. Аденовирусы индицируют синтез гепатоцитами БОФ, в частности САА, с последующим нарушением как рецепторного поглощения клетками ЛПНП, так и функции апоА-1 ЛПВП. В условиях высокожировой диеты аденовирусы индуцируют гены воспаления и активируют формирование липидной инфильтрации стенки сосудов. При этом формирование липидных пятен и полос из моноеновых эфиров Хс является типичным проявлением острой фазы воспаления.


Вывод


Инфекционные агенты запускают синдром воспаления, БОФ блокируют рецепторный эндоцитоз ЛПНП, что способствует дефициту в клетках ПНЖК, избытку в крови ЛПНП, что трансформирует синдром воспаления в синдром атеросклероза.

БОФ – СРБ, САА, апо(а) – при атеросклерозе как синдроме воспаления блокируют физиологические лиганды в ЛПОНП и ЛПНП, становятся их патофизиологичными лигандами и переадрисуют поток насыщенных и эссенциальных поли-ЖК от высокодифференцированных клеток к клеткам в очаге воспаления.